Dégradation de l'Ifosfamide

 

Dégradation de l'Ifosfamide en solution

aqueuse

 

Processus de dégradation de l'Ifosfamide

Des études ont été réalisées et ont permis de présenter les réactions de dégradation de l'Ifosfamide et leur vitesse en solution aqueuse. On considère ici qu'à partir du moment où la molécule est dégradée, elle ne présente plus un danger pour l'environnement, les métabolites de l'Ifosfamide n'étant pas toxiques.

On a tout d'abord mesuré la stabilité de cette molécule, à différentes températures, et pour des concentrations variables. On a obtenu les résultats suivants :

  • A 4°C, à une concentration de 0,5*10-1 g.L-1 (on considèrera par la suite C=0,5% en supposant que la masse volumique de la solution est égale à celle de l'eau à 4°C) et à force ionique µ = 0,5, constante, on a constaté que la molécule d'Isofosfamide restait stable plus d'un mois.
  • A 50°C, pour des concentrations variables (entre 0,5 et 0,9 %) on a observé un premier ordre théorique de dégradation de l'Ifosfamide de 5,59 +/- 0,87 *10-2 day-1 .

L'évolution de kobs en fonction du pH a alors été tracée, pour une concentration de 0,5%, à 50°C, à force ionique µ = 0,5, et à valeur tampon acétique/acétate M=0,1.

Figure 1 : Constante de la réaction de dégradation de l'Ifosfamide en milieu aqueux en fonction du pH

Source : Muñoz M. et al, 1996

 

Comme le montre la figure 1, il apparaît un plateau entre les pH 4 et 7,9. On considèrera par la suite qu'en rejet de station d'épuration, on se trouve à un pH quasiment neutre, soit appartenant à ce plateau. 

On suppose alors la suite de réactions catalytiques suivantes (en notant I=Ifosfamide et P=Produits)

  • Catalyse acide :                                I + H+  ->  P                  Constante : k1/H2O
  • Hydrolyse spontanée :                    I  ->  P                            Constante : k2/H2O
  • Catalyse basique :                            I + HO-  ->  P                Constante : k3/H2O

On a alors la vitesse de réaction suivante : -d[I]/dt = k1*[I]*[H3O+] + k2*[I] + k3*[I]*[HO-]

et on en déduit la vitesse de réaction : kobs = k1*[H3O+] + k2 + k3*[HO-]

On sait que kw = [H3O+]*[HO-] = 5,476*10-14, ainsi, on a :

kobs = k1*[H3O+] + k2 + k3*5,476*10-14/[H3O+]

En appliquant les valeurs expérimentales de Muñoz M. et al, on trouve les valeurs suivantes :

  • k1 = 455,3 mol.L-1.s-1
  • k2 = 8,91*10-2 s-1
  • k3 = 452,9 mol.L-1.s-1

Soit  kobs = 455,3*[H3O+] + 0,0891 + 2,5*10-11/[H3O+]

Il s'agit ici d'un profil théorique de trois réactions, il se pourrait que d'autres réactions se produisent parallèlement. Toutefois, les variations de force ionique et du tampon acétique/acétate (qui permet de moduler la valeur M de 0,1 à 0,25), n'ont pas d'effet sur les valeurs observées. Ceci confirme donc la non-ionisation de l'Ifosfamide et la véracité du modèle catalytique acido-basique.

L'évolution du logarithme néperien de la concentration en Ifosfamide au cours du temps a été modélisée pour différentes températures (de 40 à 70°C).

 

  Figure 2 : Représentation de l'effet de la Température sur le processus de dégradation de l'Ifosfamide

Source : Muñoz M. et al, 1996

 

A l'aide de cette figure, l'énergie d'activation de la réaction de dégradation de l'Ifosfamide a pu être calculé par application de la loi d'Arrhénius, on trouve alors : EA = 118 kJ.mol-1 .

 

Calcul des constantes de réaction pour différentes températures

On considère que nous sommes en mesure d'appliquer la loi d'Arrhénius étant donné que l'activation de la réaction de dégradation de l'Ifosfamide est purement chimique (il ne s'agit ni d'explosion, ni de réaction enzymatique ou encore de réactions suivant un mode d'activation par rayonnement).

Il est donc possible d'appliquer les équations suivantes :

  • d (ln(k))/dt = EA/(R*T²)
  • A = ki / exp(-EA/(R*Ti))  considérée comme constante
  • ln ki = ln A - EA/(R*Ti))

Ces équations permettent de déterminer les valeurs de k en fonction de la température du milieu.

On se base ici sur un rejet en Garonne à hauteur de Toulouse. Les valeurs de Larnier K. et al. nous permettent de calculer les concentrations moyennes et extrèmes de la Garonne au cours des 30 dernières années.

Ainsi, la valeur moyenne annuelle de la Garonne est de 13°C et les valeurs extrêmes (atteintes plus de 10 jours successifs durant la même saison), sont de 5°C et de 25°C.

On obtient donc les valeurs suivantes :

 

Tableau 1 : Valeurs des constantes de réaction de la dégradation de l'Ifosfamide à différentes températures

Source : Calculs indépendants

 

 


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